化学基因组学和蛋白质组学

Chemical Genomics and Proteomics

Andras Guttman

Gyorgy Dorman

出版社：CRC Press

索书号：Q343/C517/2013/Y

藏书地点：武大外教中心

化学基因组学是伴随基因组学研究诞生的新兴领域，它整合了药物化学、基因组学、分子生物学和信息学等领域的相关技术，是联系基因和药物的桥梁和纽带。传统的化学基因组学由哈佛大学的StuartSchreiber教授首先提出，他指出由单个的化合物对一个基因或蛋白进行试验来阐明生物学机制。他的研究小组合成某些小分子化合物，使之与蛋白质结合并改变蛋白质的功能。这种使用类似药品的化学试剂或已知的小分子化合物去探测复杂的、以前未知的基因组靶标和路径的方法被称为化学基因组学或化学遗传学。化学基因组学是在化学配基的合成、筛选和确认的精密技术快速发展的背景下产生的，整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能，同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物，是后基因组学时代药物发现新模式，将极大加快制药工业的发展。化学基因组学药物发现模式的一般程序包括靶点发现、高通量筛选、组合化学合成、生物学功能测试等。

化学蛋白质组学的主要任务在于发展和应用有生物活性的靶向探针，用于复杂的蛋白质组中的特异性酶家族的功能研究。一方面，这些化学探针可与目标酶特异性结合，便于鉴定和纯化；另一方面，又可共价修饰于目标酶家族或亚家族，寻找机能或功能差异的酶。随着化学蛋白质组学的进一步发展，化学探针在蛋白质组学领域的应用正在逐步凸现，在靶点鉴别、验证和新药开发的进程中显示出巨大的潜力。化学探针加速了发现新型药物作用靶点的进程。近来的研究表明，483 种已知的药物作用靶点中，仅122 种找到了便于口服的并具有治疗作用的小分子抑制剂。几乎过半的酶具有与化学探针反应的潜力。同时，这些研究指出，尚有10倍之多的药物作用靶点未被发现。化学蛋白质组学在这方面具有巨大的潜力，可通过设计、合成和应用相关的探针，迅速、系统和全面地找寻这些靶点。就现有的化学探针而言，多以半胱氨酸蛋白酶家族和丝氨酸水解酶家族为靶点。在主要的几类可用于药物开发的酶中，蛋白激酶和蛋白磷酸化酶是化学蛋白质组学最常用的两种酶。这些酶是细胞信号转导及代谢的关键调节因素，作为潜在的药物靶点应当受到更多的关注。化学蛋白质组学是一个多学科交叉的领域，共价结合于目标蛋白质、便于纯化和鉴定的化学探针，无疑是该领域最为重要的工具。一方面，可鉴别与不同疾病相关的新型药物靶点；另一方面可用于药物先导化合物的快速鉴定，从而加快候选化合物应用于临床的进程。

本书通过六个章节紧紧围绕化学基因组学和化学蛋白质组学的主题进行了展开论述。第一章对化学基因组学的基本研究方法和策略进行了简要的介绍，包括最新出现的的一些技术和应用如组学化学遗传学，毒理基因组学，药物化学基因组学/蛋白质组学，正交化学遗传学，这些方法中都应用到化学小分子和复合物文库。通过小分子活性及亲和性的方法整合细胞实验可以方便我们鉴定出小分子的靶向蛋白，其表达量的变化以及相应的信号通路的关联性甚至疾病的状态。化学基因组学的方法和后基因组时代的药物发现紧密相关，其中靶点识别和认证是关键因素。所有的这些方法的应用有利于我们了解细胞的功能以及疾病发生的机制。第二章讨论了脂类组学中新的分析方法的开发和应用。脂类组学是代谢组学方法中的一种，其研究的主要目标是确定在一定的细胞类型，组织抑或是生物体液中脂类的定量变化，质谱是研究这一过程的主要分析技术。第三章讨论了基因芯片技术的应用。在正常状态以及病理状态下，细胞对小分子的反应可能是完全不同的，因此通过不同的组学技术来识别基因或者蛋白质的生物标志物是非常必要的。这一章对于药物发现应用中基于芯片技术如DNA，RNA，蛋白质，糖类的组学技术在低峰度样品中的检测应用进行了讨论。基于芯片的技术已经在血清肿瘤标志物及药物发现中得到了应用。第四章进一步描述了生物标志物在疾病诊断，小分子研发过程的不同阶段的应用。在整个过程中，生物标志物的使用旨在保证药物使用的安全可靠。几种主要的生物标志物包括预后的生物标志物，疾病特定的生物标志物，替代性生物标志物以及毒性生物标志物都进行了详细的讨论。第五章讨论了实验医学中现代系统生物学和基因组学的原理。化学基因组学代表了一个全局性的方法，在原理上，化学小分子通过直接抑或间接的方法可以和整个的蛋白质组进行互作。而细胞对于小分子的反应也是全局性的，因此化学基因组学和系统生物学是紧密相关的。第六章讨论了药物设计中新的化学基因组学方法。本书以化学基因组学和蛋白质组学为主题，集合了化学，基因组学，蛋白质组学，计算机科学，是一门交叉学科，在现代药物发现中有重要意义。本书内容广泛，层次清晰，由于本书内容有一点的深度，因此，对于本科生有一定的难度，而对于从事于化学药物设计方法的研究生有一定的参考价值。

本书目录

前言

第一章化学基因组学中小分子的使用-高通量的方法

第二章脂类组学中新的分析方法的开发和应用

第三章从化学基因组学到化学蛋白质组学-基因芯片技术的强大应用

第四章药物研发过程中的基因组学和蛋白质组学生物标志物

第五章组学时代的生物医学：计算生物学和医学

第六章药物设计中新的化学基因组学方法

索引

（闫俊杰）